Роль кателицидина LL-37 в патогенезе микробной экземы: механизмы иммунной дисрегуляции и перспективы терапии

Микробная (нуммулярная) экзема представляет собой распространенное хроническое воспалительное заболевание кожи, патогенез которого тесно связан с нарушением работы врожденного иммунитета и колонизацией Staphylococcus aureus. Несмотря на значительные успехи в понимании дерматозов, роль конкретных эффекторных молекул, в частности кателицидина LL-37, в переходе острого процесса в хронический остается недостаточно изученной, а существующие терапевтические подходы не всегда позволяют достичь стойкой ремиссии. Цель обзора: провести комплексный анализ молекулярных и клеточных механизмов участия антимикробного пептида кателицидина LL-37 в развитии и хронизации микробной экземы, а также оценить потенциальные терапевтические стратегии, направленные на модуляцию его активности. Материалы и методы: в обзоре проведен систематический анализ данных научной литературы за период 2010–2025 гг., отобранных из баз данных PubMed, Scopus, Web of Science, КиберЛенинка и eLibrary. Использовались комбинации ключевых слов: «cathelicidin LL-37», «hCAP-18», «антимикробные пептиды», «микробная экзема», «нуммулярный дерматит», «Staphylococcus aureus», «патогенез экземы», «врожденный иммунитет кожи». Результаты. Установлено, что кателицидин LL-37 функционирует как ключевой молекулярный узел, интегрирующий нарушения эпидермального барьера, бактериальную колонизацию и хроническое иммунное воспаление при микробной экземе. Его роль характеризуется глубокой дуалистичностью. С одной стороны, интактный пептид обладает прямой бактерицидной активностью против Staphylococcus aureus (S. aureus), способствует заживлению ран и поддерживает гомеостаз кожи. С другой стороны, в условиях микробной экземы происходит его патологическая трансформация: протеолитическое расщепление бактериальными и собственными протеазами кожи приводит к генерации провоспалительных фрагментов (KS-30, RK-31), которые через активацию Toll-подобных рецепторов (TLR2/4) и пуринергического рецептора P2X7 индуцируют продукцию интерлейкина-1β, интерлейкина-6, интерферона-гамма и мощный хемотаксис нейтрофилов. Это создает самоподдерживающийся порочный круг воспаления. Дополнительным патогенетическим фактором выступает дисбаланс в системе антимикробных пептидов, в частности, относительный дефицит дермцидина и β-дефензинов. Заключение. Патогенез микробной экземы существенно зависит от дисрегуляции кателицидина LL-37, который трансформируется из защитного фактора в триггер хронического воспаления. Это смещает парадигму лечения от эмпирической антибиотикотерапии и кортикостероидов к таргетным подходам. Наиболее перспективными представляются стратегии, направленные на ингибирование специфических стафилококковых протеаз, блокаду провоспалительных рецепторов (TLR, P2X7), использование стабильных аналогов LL-37 и коррекцию общего баланса антимикробных пептидов. Разработка и внедрение таких методов может повысить эффективность контроля над резистентными и рецидивирующими формами заболевания.

1. Weidinger S., Novak N. Atopic dermatitis // Lancet. 2016. Vol. 387 (10023). P. 1109–1122. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00149-X.

2. Kobayashi T., Glatz M., Horiuchi K., Kawasaki H., Akiyama H., Kaplan D. H., Kong H. H., Amagai M., Nagao K. Dysbiosis and Staphylococcus aureus colonization drives inflammation in atopic dermatitis // Immunity. 2015. Vol. 42 (4). P. 756–766. doi: 10.1016/j.immuni.2015.03.014.

3. Nakatsuji T., Chen T. H., Narala S., Chun K. A., Two A. M., Yun T., Shafiq F., Kotol P. F., Bouslimani A., Melnik A. V., Latif H., Kim J. N., Lockhart A., Artis K., David G., Taylor P., Streib J., Dorrestein P. C., Grier A., Gill S. R., Zengler K., Hata T. R., Leung D. Y., Gallo R. L. Antimicrobials from human skin commensal bacteria protect against Staphylococcus aureus and are deficient in atopic dermatitis // Science Translational Medicine. 2017. Vol. 9 (378). eaah4680. doi: 10.1126/scitranslmed.aah4680.

4. Dürr U. H., Sudheendra U. S., Ramamoorthy A. LL-37, the only human member of the cathelicidin family of antimicrobial peptides // Biochimica et Biophysica Acta – Biomembranes. 2006. Vol. 1758 (9). P. 1408–1425. doi: 10.1016/j.bbamem.2006.03.030.

5. Braff M. H., Di Nardo A., Gallo R. L. Keratinocytes store the antimicrobial peptide cathelicidin in lamellar bodies // Journal of Investigative Dermatology. 2005. Vol. 124 (2). P. 394–400. doi: 10.1111/j.0022-202X.2004.23569.x.

6. Sørensen O. E., Follin P., Johnsen A. H., Calafat J., Tjabringa G. S., Hiemstra P. S., Borregaard N. Human cathelicidin, hCAP-18, is processed to the antimicrobial peptide LL-37 by extracellular cleavage with proteinase 3 // Blood. 2001. Vol. 97 (12). P. 3951–3959. doi: 10.1182/blood.v97.12.3951.

7. Yamasaki K., Schauber J., Coda A., Lin H., Dorschner R. A., Schechter N. M., Bonnart C., Descargues P., Hovnanian A., Gallo R. L. Kallikrein-mediated proteolysis regulates the antimicrobial effects of cathelicidins in skin // FASEB Journal. 2006. Vol. 20 (12). P. 2068–2080. doi: 10.1096/fj.06-6075com.

8. Turner J., Cho Y., Dinh N. N., Waring A. J., Lehrer R. I. Activities of LL-37, a cathelin-associated antimicrobial peptide of human neutrophils // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1998. Vol. 42 (9). P. 2206–2214. doi: 10.1128/AAC.42.9.2206.

9. Zanetti M. Cathelicidins, multifunctional peptides of the innate immunity // Journal of Leukocyte Biology. 2004. Vol. 75 (1). P. 39–48. doi: 10.1189/jlb.0403147.

10. Yang D., Chen Q., Schmidt A. P., Anderson G. M., Wang J. M., Wooters J., Oppenheim J. J., Chertov O. LL-37, the neutrophil granule- and epithelial cell-derived cathelicidin, utilizes formyl peptide receptor-like 1 (FPRL1) as a receptor to chemoattract human peripheral blood neutrophils, monocytes, and T cells // Journal of Experimental Medicine. 2000. Vol. 192 (7). P. 1069–1074. doi: 10.1084/jem.192.7.1069.

11. De Yang, Chen Q., Chertov O., Oppenheim J. J. Human neutrophil defensins selectively chemoattract naive T and immature dendritic cells // Journal of Leukocyte Biology. 2000. Vol. 68 (1). P. 9–14.

12. Shaykhiev R., Beisswenger C., Kändler K., Senske J., Püchner A., Damm T., Behr J., Bals R. Human endogenous antibiotic LL-37 stimulates airway epithelial cell proliferation and wound closure // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. 2005. Vol. 289 (5). P. L842–L848. doi: 10.1152/ajplung.00286.2004.

13. Heilborn J. D., Nilsson M. F., Kratz G., Weber G., Sørensen O., Borregaard N., Ståhle-Bäckdahl M. The cathelicidin anti-microbial peptide LL-37 is involved in re-epithelialization of human skin wounds and is lacking in chronic ulcer epithelium // Journal of Investigative Dermatology. 2003. Vol. 120 (3). P. 379–389. doi: 10.1046/j.1523-1747.2003.12069.x.

14. Nagaoka I., Hirota S., Niyonsaba F., Hirata M., Adachi Y., Tamura H., Heumann D. Cathelicidin family of antibacterial peptides CAP18 and CAP11 inhibit the expression of TNF-alpha by blocking the binding of LPS to CD14+ cells // Journal of Immunology. 2001. Vol. 167 (6). P. 3329–3338. doi: 10.4049/jimmunol.167.6.3329.

15. Scott M. G., Davidson D. J., Gold M. R., Bowdish D., Hancock R. E. The human antimicrobial peptide LL-37 is a multifunctional modulator of innate immune responses // Journal of Immunology. 2002. Vol. 169 (7). P. 3883–3891. doi: 10.4049/jimmunol.169.7.3883.

16. Ong P. Y., Ohtake T., Brandt C., Strickland I., Boguniewicz M., Ganz T., Gallo R. L., Leung D. Y. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis // New England Journal of Medicine. 2002. Vol. 347 (15). P. 1151–1160. doi: 10.1056/NEJMoa021481.

17. Gläser R., Meyer-Hoffert U., Harder J., Cordes J., Wittersheim M., Kobliakova J., Fölster-Holst R., Proksch E., Schröder J. M., Schwarz T. The antimicrobial protein psoriasin (S100A7) is upregulated in atopic dermatitis and after experimental skin barrier disruption // Journal of Investigative Dermatology. 2009. Vol. 129 (3). P. 641–649. doi: 10.1038/jid.2008.268.

18. Shaw L., Golonka E., Potempa J., Foster S. J. The role and regulation of the extracellular proteases of Staphylococcus aureus // Microbiology (Reading). 2004. Vol. 150 (Pt 1). P. 217–228. doi: 10.1099/mic.0.26634-0.

19. Sieprawska-Lupa M., Mydel P., Krawczyk K., Wójcik K., Puklo M., Lupa B., Suder P., Silberring J., Reed M., Pohl J., Shafer W., McAleese F., Foster T., Travis J., Potempa J. Degradation of human antimicrobial peptide LL-37 by Staphylococcus aureus-derived proteinases // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2004. Vol. 48 (12). P. 4673– 4679. doi: 10.1128/AAC.48.12.4673-4679.2004.

20. Malmsten M., Davoudi M., Schmidtchen A. Bacterial proteases attenuate antimicrobial peptide activity in infected wounds // Journal of Investigative Dermatology. 2007. Vol. 127 (7). P. 1745–1752. doi: 10.1038/sj.jid.5700783.

21. Braff M. H., Hawkins M. A., Di Nardo A., Lopez-Garcia B., Howell M. D., Wong C., Lin K., Streib J. E., Dorschner R., Leung D. Y., Gallo R. L. Structure-function relationships among human cathelicidin peptides: dissociation of antimicrobial properties from host immunostimulatory activities // Journal of Immunology. 2005. Vol. 174 (7). P. 4271–4278. doi: 10.4049/jimmunol.174.7.4271.

22. Lai Y., Di Nardo A., Nakatsuji T., Leichtle A., Yang Y., Cogen A. L., Wu Z. R., Hooper L. V., Schmidt R. R., von Aulock S., Radek K. A., Huang C. M., Ryan A. F., Gallo R. L. Commensal bacteria regulate Toll-like receptor 3-dependent inflammation after skin injury // Nature Medicine. 2009. Vol. 15 (12). P. 1377–1382. doi: 10.1038/nm.2062.

23. Kandler K., Shaykhiev R., Kleemann P., Klescz F., Lohoff M., Vogelmeier C., Bals R. The anti-microbial peptide LL-37 inhibits the activation of dendritic cells by TLR ligands // International Immunology. 2006. Vol. 18 (12). P. 1729–1736. doi: 10.1093/intimm/dxl107.

24. Chamilos G., Gregorio J., Meller S., Lande R., Contis D. A., Gilleron M., Puzo G., Facchetti F., Gilliet M. Cytosolic sensing of extracellular self-DNA transported into monocytes by the antimicrobial peptide LL37 // Blood. 2012. Vol. 120 (18). P. 3699–3707. doi: 10.1182/blood-2012-01-401364.

25. Elssner A., Duncan M., Gavrilin M., Wewers M. D. A novel P2X7 receptor activator, the human cathelicidin-derived peptide LL37, induces IL-1 beta processing and release // Journal of Immunology. 2004. Vol. 172 (8). P. 4987– 4994. doi: 10.4049/jimmunol.172.8.4987.

26. Kahlenberg J. M., Kaplan M. J. Little peptide, big effects: the role of LL-37 in inflammation and autoimmune disease // Journal of Immunology. 2013. Vol. 191 (10). P. 4895–4901. doi: 10.4049/jimmunol.1302005.

27. Schroder K., Tschopp J. The inflammasomes. Cell. 2010. Vol. 140 (6). P. 821–832. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.040.

28. Soehnlein O., Kai-Larsen Y., Frithiof R., Sørensen O. E., Kenne E., Scharffetter-Kochanek K., Eriksson E. E., Herwald H., Agerberth B., Lindbom L. Neutrophil primary granule proteins HBP and HNP1-3 boost bacterial phagocytosis by human and murine macrophages. Journal of Clinical Investigation. 2008. Vol. 118 (10). P. 3491–3502. doi: 10.1172/JCI35740.

29. Papayannopoulos V., Metzler K. D., Hakkim A., Zychlinsky A. Neutrophil elastase and myeloperoxidase regulate the formation of neutrophil extracellular traps. Journal of Cell Biology. 2010. Vol. 191 (3). P. 677–691. doi: 10.1083/jcb.201006052.

30. Brinkmann V., Reichard U., Goosmann C., Fauler B., Uhlemann Y., Weiss D. S., Weinrauch Y., Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004. Vol. 303 (5663). P. 1532–1535. doi: 10.1126/science.1092385.