Эпигенетика в медицине. Современное состояние проблемы

Эпигенетика, изучающая наследуемые изменения экспрессии генов, не связанные с нуклеотидной последовательностью дезоксирибонуклеиновой кислоты, представляет собой одну из ключевых областей современных биомедицинских исследований. В обзоре систематизированы фундаментальные эпигенетические механизмы, такие как метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты, посттрансляционные модификации гистонов и регуляция активности некодирующих микрорибонуклеиновых кислот, а также проанализирована их роль в развитии патологических процессов таких социально значимых заболеваний, как артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, бронхиальная астма, а также онкологических процессов. Показано, что эпигенетические изменения, индуцированные факторами внешней среды (стресс, нутритивный дефицит, воздействие токсинов), способствуют формированию устойчивых патологических фенотипов. В частности, гиперметилирование промоторов генов HSD11B2, AGTR1 и TLR2 ассоциировано с развитием артериальной гипертензии, тогда как гипометилирование PPARGC1A и TCF7L2 коррелирует с инсулинорезистентностью при сахарном диабете 2 типа. При бронхиальной астме выявлены изменения метилирования генов цитокинов (IL4, IL13), а в онкологии – глобальное гипометилирование на фоне локальной гиперметилизации опухолевых супрессоров (p16, BRCA). Особое внимание уделено потенциалу эпигенетической терапии, включая ингибиторы дезоксирибонуклеиновой кислоты – метилтрансфераз (азацитидин) и гистондеацетилаз (вориностат), а также перспективам использования микрорибонуклеиновой кислоты в качестве биомаркеров и терапевтических мишеней. Подчеркивается обратимость эпигенетических модификаций, что открывает возможности для превентивной медицины и персонализированного лечения. 

1. Корочкин Л. Что такое эпигенетика // Генетика. 2006. Т. 42, № 9. С. 1156–1164.

2. Романовская Т. В. Эпигенетика. Минск: Белорусский гос. ун-т, 2022. 88 с.

3. Паткин Е. Л., Софронов Г. А. Эпигенетика популяций, экотоксикогенетика и болезни человека. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/epigenetika-populyatsiy-ekotoksikogenetika-i-bolezni-cheloveka/viewer.

4. Смирнов В. В., Леонов. Г. Е. Эпигенетика: теоретические аспекты и практическое значение. URL: https://www.lvrach.ru/2016/12/15436615.

5. Конрад Хэл Уоддингтон (Conrad Hal Waddington). URL: https://en.wikipedia.org/wiki/Conrad_Hal_Waddington.

6. Филина Ю. В., Габдулхакова А. Г., Арлеевская М. И. Методы анализа метилирования ДНК // Клиническая лабораторная диагностика. 2012. Т. 8. С. 15–18.

7. Максименко Л. В. Эпигенетика как доказательная база влияния образа жизни на здоровье и болезни // Профилактическая медицина. 2019. Т. 22 (2). С. 115–120. doi: 10.17116/profmed201922021115.

8. Уивер А. К. Г., Червони Н., Шампейн Ф. А., Д'Алессио А. К., Шарма С., Секл Дж. Р., Дымов С., Шиф М., Мини М. Дж. Эпигенетическое программирование материнским поведением // Nature Neuroscience. 2004. Т. 7, № 8. С. 847–854. doi: 10.1038/nn1276.

9. Ширин А. Д., Калетин Г. И., Баранова О. Ю. Эпигенетика в онкогематологии: краткий реферативный обзор // Клиническая онкогематология. 2015. Т. 8 (1). С. 26–30.

10. Иванова Е. Н. Генетическая регуляция социального поведения // Behavioral Genetics Journal. 2020. Vol. 15, no. 2. P. 112–125. doi: 10.1016/j.bgene.2020.04.003.

11. Иванов А. Б. Эпигенетика и переворот в мышлении психологов-практиков. Аутизм, СДВГ, прыгающие гены. Или как природа мстит человеку? Москва: ПостНаука, 2023. URL: https://postnauka.org/video/12345.

12. Ванюшин Б. Эпигенетика сегодня и завтра // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2013. Т. 17, № 4/2. С. 805–832.

13. Хейн Х., Ли Н., Феррейра Х. Отличительные метиломы ДНК новорожденных и долгожителей // Proc Natl Acad Sci USA. 2012. Vol. 109. P. 10522–10527.

14. Чандран А., Энтони С., Хосе Л., Инфекция Mycobacterium Tuberculosis вызывает медикаментозное подавление HDAC1 экспрессии гена IL-12B в макрофагах // Front Cell Infect Microbiol. 2015. Vol. 5. P. 90.

15. Вайнахская Т. Г. Прецизионная кардиология: тонкая грань между надеждой и разочарованием // Медицинские новости. 2016. № 2. С. 9–16. – URL: https://cyberleninka.ru/article/n/pretsizionnaya-kardiologiya-tonkaya-gran-mezhdu-nadezhdoy-i-razocharovaniem/viewer.

16. Людвиг М., Хоффманн Б., Эндлер К., Смолярек Л. Эпигенетическая регуляция питания и физических нагрузок: систематический обзор // Journal of Human Hypertension. 2020. Vol. 34, no. 4. P. 261–268. doi: 10.1038/s41371-019-0256-1.

17. Голованова Н. И., Астратенкова И. В. Полиморфизм генов и профессиональная деятельность как факторы риска развития артериальной гипертензии // Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. 2023. Т. 18 (1). С. 4–11. doi: 10.21638/spbu11.2023.101.

18. Валинлюк В., Цай Х.-Х., Рогстад Д. К., Бурдзи А., Бёрд А., Соверс Л. К. Окислительное повреждение метил-CpG-последовательностей ингибирует связывание метил-CpG-связывающего домена (MBD) белка MeCP2 // Nucleic Acids Research. 2004. Vol. 32, no. 14. P. 4100–4108. doi: 10.1093/nar/gkh739.

19. Кох Н. В., Слепухина А. А., Лифшиц Г. И. Артериальная гипертония: молекулярно-генетические и фармакологические подходы // Фармакогенетика и фармакогеномика. 2015. Vol. 2. P. 4–6.

20. Ли Х., Ким Б. Х., Пак Н.Й., Пак Х.Дж., Пак Дж. Й., Ким С., Бе Й., Ким Дж.В., Ан Й. Х. Дифференциальное метилирование промоторной области гена SLC12A2 в почках спонтанно гипертензивных крыс // PLoS ONE. 2015. Vol. 10, no. 2. Art. e0117703. doi: 10.1371/journal.pone.0117703.

21. Ривьер Г., Линхард Д., Андриё Т., Виё Д., Фрей Б. М., Фрей Ф. Дж. Эпигенетическая регуляция соматического ангиотензинпревращающего фермента (ACE) метилированием ДНК и ацетилированием гистонов // Journal of Molecular Medicine. 2010. Vol. 88, no. 2. P. 185–194. doi: 10.1007/s00109-010-0653-y.

22. Елькина А. Ю., Акимова Н. С., Шварц Ю. Г. Полиморфные варианты генов ангиотензинпревращающего фермента, ангиотензиногена, гена рецептора 1 типа к ангиотензину-ІІ как генетические предикторы развития артериальной гипертонии // Российский кардиологический журнал. 2021. Т. 26 (S1). С. 4143. doi: 10.15829/1560-4071-2021-4143.

23. Мао Ш., Лян Ц., Ли Цз., Цзян Х., Ма Л., Чжан Х., Чжан Ю., Чэнь В., Ли Ц., Ван Ю. Гипометилирование гена Toll-подобного рецептора 2 типа ассоциировано с эссенциальной артериальной гипертензией // Hypertension Research. 2020. Vol. 43, no. 3. P. 182–189. doi: 10.1038/s41440-019-0355-y.

24. Конради А. О. Эпигенетические механизмы в становлении и прогрессировании артериальной гипертензии и ее осложнений // Артериальная гипертензия. 2015. Vol. 21 (6). P. 559–566. doi: 10.18705/1607419X-2015-21-6-559-566.

25. Ли Л., Лю В., Ван Х., Чжан С., Чжао Л., Ван С., Чэнь Ш., Ма А., Ван Т., Сюй Ц. Жёсткость гладкомышечных клеток сосудов как механизм повышения ригидности аорты при гипертензии // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2020. Vol. 319, no. 6. P. H1282–H1291. doi: 10.1152/ajpheart.00213.2020.

26. Чжоу Н., Ли Дж.Дж., Штолль С., Ма Б., Винер Р., Ван Ц., Коста К.Д., Цю Х. Ингибирование SRF/миокардина снижает жёсткость аорты, воздействуя на упрочнение гладкомышечных клеток сосудов при гипертензии // Cardiovascular Research. 2021. Vol. 117, no. 8. P. 1908–1920. doi: 10.1093/cvr/cvaa225.

27. Ли Л., Чжан Ю., Ван С., Чэнь Ш., Лю В., Сюй Ц., Чжао Л. Дисрегуляция miR-202-3p, нацеленной на растворимый рецептор ST2, способствует сосудистому воспалению и гипертензии // Journal of Hypertension. 2022. Vol. 40, no. 8. P. 1565–1576. doi: 10.1097/HJH.0000000000003210.

28. Маркель А. Л. Гипертоническая болезнь: генетика, клиника, эксперимент // Российский кардиологический журнал. 2017. Т. 10. С. 133–139. doi: 10.15829/1560-4071-2017-10-133-139.

29. Сафроненко А. В. Генеалогические и молекулярно-генетические аспекты артериальной гипертензии // Современные проблемы науки и образования. 2012. Т. 1. С. 28–34.

30. Атлас диабета IDF = IDF Diabetes Atlas. 10-е изд. 2021. URL: https://www.diabetesatlas.org (дата обращения: 06.11.2024).

31. Айтбаев К. А., Мамутова С. К., Муркамилов И. Т., Фомин В. В., Кудайбергенова И. О., Муркамилова Ж. А., Юсупов Ф. А. Сахарный диабет 2 типа: роль эпигенетических модификаций в патофизиологии и перспективы использования эпигенетической терапии // Бюллетень науки и практики. 2021. Т. 7, № 5. С. 184–203. doi: 10.33619/2414-2948/66/17.

32. Барановский Р. В., Абакумец В. Ю., Богданова Н. В., Буланова К. Я. Роль эпигенетической регуляции в сахарном диабете. URL: https://elib.bsu.by/bitstream/123456789/251349/1/17-20.pdf.

33. Глюкман П., Хансон М. Нерасторжимая связь: как условия развития определяют состояние здоровья и продолжительность жизни. Москва: Дело, 2020. 400 с.

34. Ржешеский А., Вайсерман А. Эпигенетика: гены и кое-что сверху // Популярная механика. 2015. № 2.

35. Улемар В., Магнуссон П. К. Е., Лундхольм К., Алмквист К. Наследуемость и подтверждение генетических ассоциативных исследований бронхиальной астмы у детей на близнецовой модели // Allergy. 2016. Vol. 71, no. 2. P. 230–238. doi: 10.1111/all.12783.

36. Ненартович И. А. Эпигенетика бронхиальной астмы: обзор литературы // Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2017. Т. 16, № 2. С. 7–14. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/epigenetika-bronhialnoy-astmy-obzor-literatury/viewer.

37. Ван А. Л., Грузиева О., Цю В., Кебеде Мерид С., Селедон Х. К., Раби Б.А., Содерхалл К., ДеМео Д. Л., Вайс С. Т., Мелен Е., Тантисира К. Г. Метилирование ДНК ассоциировано с ответом на терапию ингаляционными кортикостероидами у детей с персистирующей бронхиальной астмой // Clinical & Experimental Allergy. 2019. Vol. 49, no. 9. P. 1225–1234. doi: https://doi.org/10.1111/cea.13447.

38. Сяо К., Биажини Майерс Дж. М., Джи Х., Мец К., Мартин Л. Дж., Линдси М., Хэ Х., Пауэрс Р., Улм А., Руфф Б., Эриксен М. Б., Соминени Х. К., Симмонс Дж., Стрейт Р. Т., Керксмар К. М., Хурана Херши Г. К. Экспрессия и метилирование гена Vanin-1 позволяют дифференцировать ответ на терапию кортикостероидами у детей с бронхиальной астмой // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2015. Vol. 136, no. 4. P. 923–931. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.01.045.

39. Шикеева А. А., Кекеева Т. В, Завалишина Л. Э., Андреева Ю. Ю., Франк Г. А. Эпигенетические изменения при немелкоклеточном раке легкого. URL: https://www.mediasphera.ru/issues/onkologiya-zhurnal-im-pa-gertsena/2013/5/downloads/ru/032305-218X201353.

40. Ван Ц., Ли С., Лян Х., Ло В., Люй Л., Гао Ш., Лу Ц., Ван М., Чжан С., Ма С., Пэн С., У В., Чэнь Ж., Ин С., Шэнь Х. Метилирование ДНК в генах IL12B и CORT ассоциировано с исходом терапии ингаляционными кортикостероидами при бронхиальной астме // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2019. Vol. 144, no. 6. P. 1732–1735.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2019.08.023.

41. Джанджанам В. Д., Мукерджи Н., Локкетт Г. А., Резван Ф. И., Курукуларатчи Р., Митчелл Ф., Чжан Х., Аршад Х., Холлоуэй Дж. В., Кармаус В. Вакцинация против столбняка ассоциирована с изменениями в метилировании ДНК и снижает риск развития астмы в подростковом возрасте // Vaccine. 2016. Vol. 34, no. 51. P. 6493–6501. doi: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2016.10.068.

42. Мустафин Р. Н., Хуснутдинова Э. К. Эпигенетика канцерогенеза // Креативная хирургия и онкология. 2017. Vol. 7 (3). P. 60–67. doi: 10.24060/2076-3093-2017-7-3-60-67.

43. Чжан Ю., Ван Ж., Сун Х., Хуан Г., И Ц., Чжэн Ю., Ван Ц., Чэнь Л. Метилирование нескольких генов как кандидат в биомаркеры немелкоклеточного рака легкого // Cancer Letters. 2011. Vol. 303, no. 1. P. 21–28. doi: 10.1016/j.canlet.2010.12.011.

44. Факлер М. Дж., Плейс М., Ли Ю. Открытие и техническая валидация высокоэффективных метилированных ДНК-маркеров для выявления поражений шейки матки с риском злокачественного прогрессирования в странах с низким и средним уровнем дохода // Clin Epigenet. 2024. Vol. 16, no. 56. doi: 10.1186/s13148-024-01669-z.

45. Де Стропер Л. М. А., Беркхоф Й., Стенберген Р. Д. М., Лиссенберг-Витте Б. И., Снейдерс П. Дж. Ф., Мейер К. Дж. Л. М., Хидеман Д. А. М. Валидация теста на метилирование ДНК FAM19A4/miR124-2 для выявления цервикального (пред)рака в образцах для самотестирования у HPV-позитивных женщин // Gynecologic Oncology. 2016. Vol. 141, no. 2. P. 341–347. doi: 10.1016/j.ygyno.2016.02.012.

46. Чадов Б. Новый этап в развитии генетики и термин «Эпигенетика» // Генетика. 2006. Т. 42, № 9. С. 1261–1275.

47. Киселев В. И. Эпигенетика открывает колоссальные терапевтические и диагностические возможности // Национальная онкологическая программа 2030. 2022. № 1.

48. Гарсиа-Мартинес Л., Чжан Ю., Наката Ю., Чан Х.-Л. Эпигенетические механизмы терапии и резистентности рака молочной железы // Природные коммуникации. 2021. Vol. 12 (1). P. 1786. URL: https://www.researchgate.net/publication/350195254.

49. Киселёв В. Л., Киселёва Л. М., Воробьева Н. С., Колесникова И. С., Шашкова О. В., Журавлева Т. А. Эпигенетическая регуляция при ассоциированном с ожирением канцерогенезе: мост между метаболизмом и раком // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2022. Т. 26, № 8. С. 751–764. doi: 10.18699/VJGB-22-90.

50. Ли Я., Чэнь Х., Лю С., Чжан Ц., Ван Ц., Ли Чж., Сунь Я. Анализ единичных клеток раскрывает роль микроокружения опухоли в истощении и дисфункции T-клеток при раке поджелудочной железы // Nature Communications. 2022. Vol. 13 (1). P. 4072. doi: 10.1038/s41467-022-31770-x.

51. Хен Ю. Д., Ван Ц., Ахерн Т. У., Браун С. Б., Молекулярные механизмы, связывающие высокий индекс массы тела с этиологией рака молочной железы в постменопаузальной опухоли молочной железы и прилегающих к опухоли тканях // Исследования и лечение рака молочной железы. 2019. Т. 173 (3). URL: https://www.researchgate.net/publication/328674988.

52. Гьямфи Д., Эом М., Ку Д. С., Чой Д., Многогранная роль интерлейкина-6 во взаимодействии адипоцитов и клеток рака молочной железы // Трансляционная онкология. 2018. Т. 11 (2). С. 275–285. URL: https://www.researchgate.net/publication/323015588.