Возможности нейросетевого анализа в определении формы тяжести новой коронавирусной инфекции у детей школьного возраста

Введение. Коронавирусная инфекция у детей протекает легче по сравнению со взрослыми, однако истинная причина патогенеза до сих пор остается неясной. Растет интерес к возможной взаимосвязи между тяжестью заболевания и биомаркерами, включая хемокины. Цель исследования: на основании определения уровня хемокинов сыворотки крови оценить возможности нейросетевого анализа в ранней диагностике формы тяжести новой коронавирусной инфекции у детей школьного возраста. Материалы и методы. Количественно определена концентрация 10 хемокинов с использованием мультиплексного анализа на проточном цитометре в 98 образцах сыворотки крови детей с коронавирусной инфекцией в возрасте 7–17 лет (медиана 13 [10; 14] лет), составившие основную исследуемую группу, и 93 здоровых детей (13 [10; 15] лет), которые набраны до пандемии COVID-19. Среди пациентов с COVID-19 выделены подгруппы наблюдения с бессимптомным течением (первая подгруппа, n = 16), легкой (вторая подгруппа, n = 54) и среднетяжелой формами болезни (третья подгруппа, n = 28). Результаты. Статистически значимые различия сывороточной концентрации между школьниками с COVID-19 и группой контроля показали девять хемокинов CCL11 (Eotaxin), CCL5 (RANTES), CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL20 (MIP-3α), CCL17 (TARC), CXCL11 (I-TAC), CXCL5 (ENA-78), CXCL1 (GROα). В результате исследования разработана нейронная сеть, основанная на комплексной оценке их уровнейв сыворотке крови и позволяющая определять форму тяжести COVID-19 у детей школьного возраста на момент поступления в стационар. Не наблюдалось статистически значимых различий в уровне CXCL9 (MIG) между исследуемыми группами. В результате исследования разработана нейронная сеть, основанная на комплексной оценке уровней хемокинов сыворотке крови, позволяющая определять форму тяжести COVID-19 у детей школьного возраста на момент поступления в стационар. Заключение. Измерение уровней комплекса хемокинов CCL11 (Eotaxin), CCL5 (RANTES), CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL20 (MIP-3α), CCL17 (TARC), CXCL11 (I-TAC), CXCL5 (ENA-78), CXCL1 (GROα) в сыворотке крови может быть полезным в диагностике формы тяжести новой коронавирусной инфекции у детей школьного возраста и дальнейшего определения стратегии лечения.

1. Wang D., Hu B., Hu C., Zhu F., Liu X., Zhang J., Wang B., Xiang H., Cheng Z., Xiong Y., Zhao Y., Li Y., Wang X., Peng Z. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China // The Journal of the American Medical Association. 2020. Vol. 323, no. 11. P. 1061– 1069. doi: 10.1001/jama.2020.1585.

2. Coperchini F., Chiovato L., Croce L., Magri F., Rotondi M. The cytokine storm in COVID-19: An overview of the involvement of the chemokine/chemokine-receptor system // Cytokine & Growth Factor Reviews. 2020.Vol. 53. P. 25–32. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.05.003.

3. Chan M. C., Cheung C. Y., Chui W. H., Tsao S. W., Nicholls J. M., Chan Y. O., Chan R. W., Long H. T., Poon L. L., Guan Y., Peiris J. S. Proinflammatory cytokine responses induced by influenza A (H5N1) viruses in primary human alveolar and bronchial epithelial cells // Respiratory Research. 2005. Vol. 6, no. 1. P. 135. doi: 10.1186/1465-9921-6-135.

4. Lamichhane P. P., Samarasinghe A.E.The Role of Innate Leukocytes During Influenza Virus Infection // Journal of Immunology Research. 2019. Vol. 2019:8028725. doi: 10.1155/2019/8028725.

5. Braciale T. J., Sun J., Kim T. S. Regulating the Adaptive Immune Response to Respiratory Virus Infection // Nature Reviews Immunology. 2012. Vol. 12. P. 295–305. doi: 10.1038/nri3166.

6. Guo L., Li N., Yang Z., Li H., Zheng H., Yang J., Chen Y., Zhao X., Mei J., Shi H., Worthen G. S., Liu L. Role of CXCL5 in Regulating Chemotaxis of Innate and Adaptive Leukocytes in Infected Lungs Upon Pulmonary Influenza Infection // Frontiers in Immunology. 2021. Vol. 12:785457. doi: 10.3389/fimmu.2021.785457.

7. Knoll R., Schultze J. L., Schulte-Schrepping J. Monocytes and Macrophages in Covid-19 // Frontiers in Immunology. 2021. Vol. 12:720109, no. 2952. doi: 10.3389/fimmu.2021.720109.

8. Hsu R. J., Yu W. C., Peng G. R., Ye C. H., Hu S., Chong P. C. T., Yap K. Y., Lee J. Y. C., Lin W. C., Yu S. H. The Role of Cytokines and Chemokines in Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infections // Frontiers in Immunology. 2022. Vol. 13:832394. doi: 10.3389/fimmu.2022.832394.

9. Zhou Y., Fu B., Zheng X., Wang D., Zhao C., Qi Y., Sun R., Tian Z., Xu X., Wei H. Pathogenic T-cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storms in severe COVID-19 patients // National Science Review. 2020. Vol. 7, no. 6. P. 998–1002. doi: 10.1093/nsr/nwaa041.

10. Hue S., Beldi-Ferchiou A., Bendib I., Surenaud M., Fourati S., Frapard T., Rivoal S., Razazi K., Carteaux G., Delfau-Larue M. H., Mekontso-Dessap A., Audureau E., de Prost N. Uncontrolled Innate and Impaired Adaptive Immune Responses in Patients with COVID-19 Acute Respiratory Distress Syndrome // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2020. Vol. 202, no.

11. P. 1509–1519. doi: 10.1164/rccm.202005-1885OC. 11. Zhou Z., Ren L., Zhang L., Zhong J., Xiao Y., Jia Z., Guo L., Yang J., Wang C., Jiang S., Yang D., Zhang G., Li H., Chen F., Xu Y., Chen M., Gao Z., Yang J., Dong J., Liu B., Zhang X., Wang W., He K., Jin Q., Li M., Wang J. Heightened Innate Immune Responses in the Respiratory Tract of COVID-19 Patients // Cell Host & Microbe. 2020. Vol. 27, no. 6. P. 883–890.e2. doi: 10.1016/j.chom.2020.04.017.

12. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., Zhang L., Fan G., Xu J., Gu X., Cheng Z., Yu T., Xia J., Wei Y., Wu W., Xie X., Yin W., Li H., Liu M., Xiao Y., Gao H., Guo L., Xie J., Wang G., Jiang R., Gao Z., Jin Q., Wang J., Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. 2020. Vol. 395, no. 10223. P. 497–506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

13. Chi Y., Ge Y., Wu B., Zhang W., Wu T., Wen T., Liu J., Guo X., Huang C., Jiao Y., Zhu F., Zhu B., Cui L. Serum Cytokine and Chemokine Profile in Relation to the Severity of Coronavirus Disease 2019 in China // The Journal of Infectious Diseases. 2020. Vol. 222, no. 5. P. 746–754. doi: 10.1093/infdis/jiaa363.

14. Мудров В. А. Алгоритмы статистического анализа данных биомедицинских исследований с помощью пакета программ SPSS (доступным языком). М.: Логосфера, 2022. 143 c.

15. Abers M. S., Delmonte O. M., Ricotta E. E., Fintzi J., Fink D. L., de Jesus A. A. A., Zarember K. A., Alehashemi S., Oikonomou V., Desai J. V., Canna S. W., Shakoory B., Dobbs K., Imberti L., Sottini A., QuirosRoldan E., Castelli F., Rossi C., Brugnoni D., Biondi A., Bettini L. R., D'Angio' M., Bonfanti P., Castagnoli R., Montagna D., Licari A., Marseglia G. L., Gliniewicz E. F., Shaw E., Kahle D. E., Rastegar A. T., Stack M., Myint-Hpu K., Levinson S. L., DiNubile M. J., Chertow D. W., Burbelo P. D., Cohen J. I., Calvo K. R., Tsang J. S.; NIAID COVID-19 Consortium; Su H. C., Gallin J. I., Kuhns D. B., Goldbach-Mansky R., Lionakis M. S., Notarangelo L. D. An immune-based biomarker signature is associated with mortality in COVID-19 patients // JCI Insight. 2021. Vol. 6, no. 1:e144455. doi: 10.1172/jci.insight.144455.

16. Sugiyama M., Kinoshita N., Ide S., Nomoto H., Nakamoto T., Saito S., Ishikane M., Kutsuna S., Hayakawa K., Hashimoto M., Suzuki M., Izumi S., Hojo M., Tsuchiya K., Gatanaga H., Takasaki J., Usami M., Kano T., Yanai H., Nishida N., Kanto T., Sugiyama H., Ohmagari N., Mizokami M. Serum CCL17 level becomes a predictive marker to distinguish between mild/moderate and severe/critical disease in patients with COVID-19 // Gene. 2021. Vol. 766:145145. doi: 10.1016/j.gene.2020.145145.

17. Sharma A. Low serum CCL17 as a marker for severe/critical COVID-19: A pathogenic link // Gene. 2021. Vol. 778:145486. doi: 10.1016/j.gene.2021.145486.

18. Yang Y., Shen C., Li J., Yuan J., Wei J., Huang F., Wang F., Li G., Li Y., Xing L., Peng L., Yang M., Cao M., Zheng H., Wu W., Zou R., Li D., Xu Z., Wang H., Zhang M., Zhang Z., Gao G. F., Jiang C., Liu L., Liu Y. Plasma IP-10 and MCP-3 levels are highly associated with disease severity and predict the progression of COVID-19 // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2020. Vol. 146, no. 1. P. 119–127.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2020.04.027.

19. Venkataraman A., Kumar N. P., Hanna L. E., Putlibai S., Karthick M., Rajamanikam A., Sadasivam K., Sundaram B., Babu S. Plasma biomarker profiling of PIMS-TS, COVID-19 and SARS-CoV2 seropositive children – a cross-sectional observational study from southern India // EBioMedicine. 2021. Vol. 66:103317. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103317.

20. Salton F., Confalonieri P., Campisciano G., Cifaldi R., Rizzardi C., Generali D., Pozzan R., Tavano S., Bozzi C., Lapadula G., Meduri G. U., Confalonieri M., Comar M., Lerda S., Ruaro B. Cytokine Profiles as Potential Prognostic and Therapeutic Markers in SARS-CoV-2-Induced ARDS // Journal of Clinical Medicine. 2022. Vol. 11, no. 11:2951. doi: 10.3390/jcm11112951.

21. Oliviero A., de Castro F., Coperchini F., Chiovato L., Rotondi M. COVID-19 Pulmonary and Olfactory Dysfunctions: Is the Chemokine CXCL10 the Common Denominator? // Neuroscientist. 2021. Vol. 27, no. 3. P. 214–221. doi: 10.1177/1073858420939033.

22. Ozsurekci Y., Aykac K., Er A. G., Halacli B., Arasli M., Oygar P. D., Gürlevik S., CuraYayla B. C., Karakaya J., Alp A., Topeli A., Cengiz A. B., Akova M., Ceyhan M. Predictive value of cytokine/chemokine responses for the disease severity and management in children and adult cases with COVID-19 // Journal of Medical Virology. 2021. Vol. 93, no. 5. P. 2828–2837. doi: 10.1002/jmv.26683.

23. Korobova Z. R., Arsentieva N. A., Liubimova N. E., Dedkov V. G., Gladkikh A. S., Sharova A. A., Chernykh E. I., Kashchenko V. A., Ratnikov V. A., Gorelov V. P.? Stanevich O. V., Kulikov A. N., Pevtsov D. E., Totolian A. A. A Comparative Study of the Plasma Chemokine Profile in COVID-19 Patients Infected with Different SARS-CoV-2 Variants // International Journal of Molecular Sciences. 2022. Vol. 23, no. 16. P. 9058. doi: 10.3390/ijms23169058.