STUDY OF ANTIMICROBIAL ACTIVITY OF NEW QUINAZOLIN-4(3H)-ONE DERIVATIVES WITH RESPECT TO ECHERICHIA COLI AND KLEBSIELLA PNEVMONIAE

The aim of the study: was to study the in vitro antimicrobial activity of new quinazolin-4(3H)-one derivatives against Eshericia coli and Klebsiella pnevmoniae, as well as to assess the prospects for their use in accordance with the chemical structure of the molecules, which determines the degree of adsorption by their cell and determines the degree of penetration through membrane. Materials and methods. New derivatives of quinazolin-4(3H)-one were chosen as objects of study. The analysis of substances was carried out in vitro using cultures of Eshericia coli and Klebsiella pnevmoniae, provided by the clinical diagnostic laboratory of the City Clinical Hospital № 3. S.M. Kirov, Astrakhan, by the method of serial dilutions on the medium of meat-peptone broth. Research results. According to the results obtained in the course of the study, it was found that new derivatives of quinazolin-4(3Н)-one (VMA-13-05 and VMA-10-10) containing a substituted amide group associated with the benzene ring as a substituent of the third position quinazolinone core, exhibit a bacteriostatic effect against Eshericia coli and Klebsiella pnevmoniae. The bacteriostatic activity of the studied compounds of quinazolin-4(3H)-one is due to their polarity due to the presence in the molecule of a substituted amide group associated with the quinazolinone base. Conclusion. Thus, among the synthesized derivatives of quinazolin-4(3H)-one, the leading substances exhibiting antimicrobial activity against Eshericia coli and Klebsiella pnevmoniae were found. The substantiation of the bactericidal and bacteriostatic action of the compounds is given in terms of the degree of their hydrophobic properties and the enrichment of the structure with centers capable of donor-acceptor interaction and participation in the formation of hydrogen bonds.

efflux pump, peptidoglycan, transpeptidation, substrate-specific channels, nucleotide-binding protein, adsorption, hydrophobic interaction, lipophilicity, cell membrane permeability

1. Козлова Н. С., Баранцевич Н. Е., Баранцевич Е. П. Чувствительность к антибиотикам штаммов Klebsiellapneumoniae, выделенных в многопрофильном стационаре // Инфекция и иммунитет. 2018. Т. 8, № 1. С. 79-84.

2. Козлова Н. С., Баранцевич Н. Е., Баранцевич Е. П. Чувствительность к антибиотикам эшерихий, выделенных в многопрофильном стационаре // Журнал акушерства и женских болезней. 2016. Т. 65, № 4. С. 83-89.

3. Самотруева М. А., Цибизова А. А., Габитова Н. М., Озеров А. А., Тюренков И. Н. Противомикробная активность нового производного хиназолинаVMA-13-03 // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2020. Т. 83, № 8. С. 24-28. doi: 10.30906/0869-2092-2020-83-8-24-28.

4. Смольянинова О. Л., Лисицына Т. В. Сравнительная характеристика частоты встречаемости и антибиотикорезистентности штаммов Klebsiellapneumoniae и Escherichiacoli, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра в детском стационаре // Научное обозрение. Медицинскиенауки. 2020. № 5. С. 52-56.

5. Mahato A., Shrivastava B., Shanthi N. Synthesis, molecular docking and biological evaluation of substituted quinazolinones as antibacterial agents // Chemical Science Transactions. 2015. Vol. 4, no. 2. Р. 595-603. doi: 10.7598/cst2015.995.

6. Ibrahim M. A. A., Abdeljawaad K. A. A., Abdelrahman A. H. M., Alzahrani O. R., Alshabrmi F. M., Khalaf E., Moustafa M. F., Alrumaihi F., Allemailem K. S., Soliman M. E. S., Paré P. W., Hegazy M.-E. F., Atia M. A. M. Non-β-Lactam allosteric inhibitors target methicillin-resistant Staphylococcus aureus: an in silico drug discovery study // Antibiotics. 2021. Vol. 10. Р. 934. doi: 10.3390/antibiotics10080934.

7. Khan I., Zaib S., Batool S., Abbas N., Ashraf Z., Iqbal J., Saeed A. Quinazolines and quinazolinones as ubiquitous structural fragments in medicinal chemistry: An update on the development of synthetic methods and pharmacological diversification // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2016. Vol. 24. P. 2361-2381. doi: 10.1016/j.bmc.2016.03.031.

8. Nandwana N. K., Singh R. P., Patel O. P. S., Dhiman S., Saini H. K., Jha P. N., Kumar A. Design and synthesis of Imidazo/Benzimidazo[1,2-c]quinazoline derivatives and evaluation of their antimicrobial activity // ACS Omega. 2018, no. 3. Р. 16338-16346. doi: 10.1021/acsomega.8b01592.

9. Hassan K. A., Liu Q., Elbourne L. D. H., Ahmad I., Sharples D., Naidu V., Chan C. L., Li L., Harborne S. P. D., Pokhrel A., Postis V. L. G., Goldman A., Henderson P. J. F., Paulsen I. T. Pacing across the membrane: the novel PACE family of efflux pumps is widespread in gram-negative pathogens // Research in Microbiology. 2018. Vol. 169. P. 450-454. doi: 10.1016/j.resmic.2018.01.001.

10. Kahlmeter G., Brown D. F. J., Goldstein F. W., MacGowan A. P., Mouton J. W., Odenholt I., Rodloff A., Soussy C-J., Steinbakk M., Soriano F., Stetsiouk O. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) Technical Notes on antimicrobial susceptibility testing // Clinical Microbiology and Infection. 2006. Vol. 12, no. 6. Р. 501-503. doi: 10.1111/j.1469-0691.2006.01454.x.

11. Yang B., Liang J., Liu L., Li X., Wang Q., Ren Y. Overview of antibiotic resistance genes database // Chinese Journal of Biotechnology. 2020. Vol. 36, no. 12. Р. 2582-2597. doi: 10.13345/j.cjb.200375.

12. Qiao Y., Srisuknimit V., Rubino F., Schaefer K., Ruiz N., Walker S., Kahne D. Lipid II overproduction allows direct assay of transpeptidase inhibition by β-lactams // Nature Chemical Biology. 2017. Vol. 13, no. 7. P. 793-798. doi: 10.1038/nchembio.2388.

13. Bouley R., Ding D., Peng Z., Bastian M., Lastochkin E., Song W., Suckow M. A., Schroeder V. A., Wolter W. R., Mobashery S., Chang M. Structure-activity relationship for the 4(3H)-quinazolinoneantibacterials // Journal of Medicinal Chemistry. 2016. Vol. 59. P. 5011-5021. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b00372.

14. Jampilek J. Heterocycles in Medicinal Chemistry// Molecules. 2019. Vol. 24. Р. 3839. doi: 10.3390/molecules24213839.

15. Etebu E., Arikekpar I. Antibiotics: Classification and mechanisms of action with emphasis on molecular perspectives // International Journal of Applied Microbiology and Biotechnology Research. 2016. Vol. 4. Р. 90-101.

16. Janardhanan J., Bouley R., Martнnez-Caballero S., Peng Z., Batuecas-Mordillo M., Meisel J. E., Ding D., Schroeder V. A., Wolter W. R., Mahasenan K. V., Hermoso J. A., Mobashery S., Chang M. The quinazolinone allosteric inhibitor of PBP 2a synergizes with piperacillin and tazobactam against methicillin-resistant Staphylococcus aureus // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2019. Vol. 63, no. 5. Р. 1-12. doi: 10.1128/AAC.02637-18.

17. Bayer A. S., Schneider T., Sahl H.-G. Mechanisms of daptomycin resistance in Staphylococcus aureus: role of the cell membrane and cell wall //Annals of the New York Academy of Science. 2013. Vol. 1277,no. 1. Р. 139-158. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06819.x.

18. Qian Y., Allegretta G., Janardhanan J., Peng Z., Mahasenan K. V., Lastochkin E., Gozun M. M. N., Tejera S., Schroeder V. A., Wolter W. R., Feltzer R., Mobashery S., Chang M. Exploration of the structural space in 4(3H)-quinazolinoneantibacterials // Journal of Medicinal Chemistry. 2020. Vol. 63,no. 10. Р. 5287-5296. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00153.

19. Maruthamuthu D., Rajam S., Stella P., Ruby C., Dileepan A. G. B., Ranjith R. The chemistry and biological significance of imidazole, benzimidazole, benzoxazole, tetrazole and quinazolinone nucleus // Journal of Chemical and Pharmaceutical Research. 2016. Vol. 8, no. 5. Р. 505-526.

20. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Fifth Informational Supplement.CLSI document M100-S25. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute.USA: Copyright, 2015. 240 с.

21. Национальный Стандарт ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010 Клинические лабораторные исследования и диагностические тест-системы invitro. Исследование чувствительности инфекционных агентов и оценка функциональных характеристик изделий для исследования чувствительности к антимикробным средствам. Часть 1. Референтный метод лабораторного исследования активности антимикробных агентов против быстрорастущих аэробных бактерий, вызывающих инфекционные болезни. М.:Стандартинформ, 2011. 23 с.

22. МУК 4.2.1890-04. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам: Методические указания. М.: ФедеральныйцентргоссанэпиднадзораМинздраваРоссии, 2004. 91 с.

23. Abrusán, G., Marsh J. A. Ligands and receptors with broad binding capabilities have common structural characteristics: An antibiotic design perspective // Journal of Medicinal Chemistry. 2019. Vol. 62. Р. 9357-9374. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00220.

24. Turnidge J., Kahlmeter G, Kronvall G. Statistical characterisation of bacterial wild-type MIC value distributions and the determination of epidemiological cut-off values // Clinical Microbiology and Infection. 2006. Vol. 12, no. 5. Р. 418-425. doi:10.1111/j.1469-0691.2006.01377.x.

25. Higgins D. L., Chang R., Debabov D. V., Leung J., Wu T., Krause K. M., Sandvik E., Hubbard J. M., Kaniga K., Schmidt D. E., Gao Jr. Q., Cass R. T., Karr D. E., Benton B. M., Humphrey P. P. Telavancin, a multifunctional lipoglycopeptide, disrupts both cell wall synthesis and cell membrane integrity in methicillin-resistant Staphylococcus aureus // Antimicrobial agents and chemotherapy. 2005. Vol. 49, no. 3. P. 1127-1134. doi: 10.1128/AAC.49.3.1127-1134.2005.

26. Masri A., Anwar A., Khan N. A., Shahbaz M. S., Khan K. M., Shahabuddin S., Siddiqui R. Antibacterial effects of quinazolin-4(3H)-one functionalized-conjugated silver nanoparticles // Antibiotics. 2019. Vol. 8. Р. 179. doi: 10.3390/antibiotics8040179.

27. Смольянинова Д. С., Батищева Г. А., Габбасова Н. В., Гончарова Н. Ю. Чувствительность к антибиотикам штаммов Escherichiacoli, выделенных от пациентов с мочекаменной болезнью // Современные проблемы науки и образования. 2020. № 5. C. 78.

28. Ясенявская А. Л., Цибизова А. А., Озеров А. А., Тюренков И. Н., Самотруева М. А. Определение острой токсичности пиримидинового соединения 3-[2-(1-нафтил)-2-оксоэтил]хиназолин-4(3н)-он // Современные проблемы науки и образования. 2021. № 4. С. 61.

29. Ankireddy A. R., Rambabu G., Balaraju T., Banothu V., Gundla P. L., Addepally U., Mantipally M. Synthesis, characterization and antibacterial activity of some novel C-7-Substituted-2-morpholino-N-(pyridin-2-ylmethyl)quinazolin-4-amine derivatives // Der PharmaChemica. 2018. Vol. 10, no. 11. Р.40-48.

30. Самотруева М. А., Озеров А. А., Старикова А. А., Габитова Н. М., Мережкина Д. В., Цибизова А. А., ТюренковИ. Н. Изучениеантимикробной активности новых хиназолин-4(3Н)-онов по отношению к Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae // Фармация и фармакология. 2021. Т. 9, № 4. С. 318-329. doi:10.19163/2307-9266-2021-9-4-318-329.

31. Цибизова А. А., Ясенявская А. Л., Озеров А. А., Самотруева М. А., Тюренков И. Н. Оценка острой токсичности нового пиримидинового производного // Астраханский медицинский журнал. 2021. Т. 16, № 1. С. 82-87.

32. Patel P. R., Joshi H., Shah U., Bapna M., Patel B. New generation of quinazolinone derivatives as potent antimicrobial agents // Asian Pacific Journal of Health Science. 2021. Vol. 8,no. 2. Р. 61-66. doi: 10.21276/apjhs.2021.8.2.12.