ИЗУЧЕНИЕ АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИН-4(3Н)-ОНА ПО ОТНОШЕНИЮ К ECHERICHIA COLI И KLEBSIELLA PNEVMONIAE

Цель: изучение антимикробной активности invitro новых производных хиназолин-4(3Н)-она по отношению к Eshericia coli и Klebsiella pnevmoniae, а также оценка перспективности их применения в соответствии с химическим строением молекул, обусловливающим степень адсорбции их клеткой и определяющим степень проникновения через мембрану. Материалы и методы. В качестве объектов исследования были выбраны новые производные хиназолин-4(3Н)-она. Анализ веществ проводили in vitro с использованием культур Eshericia coli и Klebsiella pnevmoniae, предоставленных клинико-диагностической лабораторией ГКБ № 3 им. С.М. Кирова г. Астрахани, методом серийных разведений на среде мясопептонного бульона. Результаты исследования. Установлено, что новые производные хиназолин-4(3Н)-она (VMA-13-05 и VMA-10-10), содержащие замещенную амидную группу, связанную с бензольным кольцом, в качестве заместителя третьего положения хиназолинонового ядра, проявляют по отношению к Eshericia coli и Klebsiella pnevmoniae бактериостатический эффект. Бактериостатическая активность исследуемых соединений хиназолин-4(3Н)-она обусловлена их полярностью за счет присутствия в молекуле замещенной амидной группы, связанной с хиназолиноновой основой. Заключение. Среди синтезированных производных хиназолин-4(3Н)-она были найдены вещества-лидеры, проявляющие антимикробную активность по отношению к Eshericia coli и Klebsiella pnevmoniae. Обоснование бактерицидного и бактериостатического действия соединений дано с точки зрения степени их гидрофобных свойств и обогащенности структуры центрами, способными к донорно-акцепторному взаимодействию и участию в образовании водородных связей.

1. Козлова Н. С., Баранцевич Н. Е., Баранцевич Е. П. Чувствительность к антибиотикам штаммов Klebsiellapneumoniae, выделенных в многопрофильном стационаре // Инфекция и иммунитет. 2018. Т. 8, № 1. С. 79-84.

2. Козлова Н. С., Баранцевич Н. Е., Баранцевич Е. П. Чувствительность к антибиотикам эшерихий, выделенных в многопрофильном стационаре // Журнал акушерства и женских болезней. 2016. Т. 65, № 4. С. 83-89.

3. Самотруева М. А., Цибизова А. А., Габитова Н. М., Озеров А. А., Тюренков И. Н. Противомикробная активность нового производного хиназолинаVMA-13-03 // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2020. Т. 83, № 8. С. 24-28. doi: 10.30906/0869-2092-2020-83-8-24-28.

4. Смольянинова О. Л., Лисицына Т. В. Сравнительная характеристика частоты встречаемости и антибиотикорезистентности штаммов Klebsiellapneumoniae и Escherichiacoli, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра в детском стационаре // Научное обозрение. Медицинскиенауки. 2020. № 5. С. 52-56.

5. Mahato A., Shrivastava B., Shanthi N. Synthesis, molecular docking and biological evaluation of substituted quinazolinones as antibacterial agents // Chemical Science Transactions. 2015. Vol. 4, no. 2. Р. 595-603. doi: 10.7598/cst2015.995.

6. Ibrahim M. A. A., Abdeljawaad K. A. A., Abdelrahman A. H. M., Alzahrani O. R., Alshabrmi F. M., Khalaf E., Moustafa M. F., Alrumaihi F., Allemailem K. S., Soliman M. E. S., Paré P. W., Hegazy M.-E. F., Atia M. A. M. Non-β-Lactam allosteric inhibitors target methicillin-resistant Staphylococcus aureus: an in silico drug discovery study // Antibiotics. 2021. Vol. 10. Р. 934. doi: 10.3390/antibiotics10080934.

7. Khan I., Zaib S., Batool S., Abbas N., Ashraf Z., Iqbal J., Saeed A. Quinazolines and quinazolinones as ubiquitous structural fragments in medicinal chemistry: An update on the development of synthetic methods and pharmacological diversification // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2016. Vol. 24. P. 2361-2381. doi: 10.1016/j.bmc.2016.03.031.

8. Nandwana N. K., Singh R. P., Patel O. P. S., Dhiman S., Saini H. K., Jha P. N., Kumar A. Design and synthesis of Imidazo/Benzimidazo[1,2-c]quinazoline derivatives and evaluation of their antimicrobial activity // ACS Omega. 2018, no. 3. Р. 16338-16346. doi: 10.1021/acsomega.8b01592.

9. Hassan K. A., Liu Q., Elbourne L. D. H., Ahmad I., Sharples D., Naidu V., Chan C. L., Li L., Harborne S. P. D., Pokhrel A., Postis V. L. G., Goldman A., Henderson P. J. F., Paulsen I. T. Pacing across the membrane: the novel PACE family of efflux pumps is widespread in gram-negative pathogens // Research in Microbiology. 2018. Vol. 169. P. 450-454. doi: 10.1016/j.resmic.2018.01.001.

10. Kahlmeter G., Brown D. F. J., Goldstein F. W., MacGowan A. P., Mouton J. W., Odenholt I., Rodloff A., Soussy C-J., Steinbakk M., Soriano F., Stetsiouk O. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) Technical Notes on antimicrobial susceptibility testing // Clinical Microbiology and Infection. 2006. Vol. 12, no. 6. Р. 501-503. doi: 10.1111/j.1469-0691.2006.01454.x.

11. Yang B., Liang J., Liu L., Li X., Wang Q., Ren Y. Overview of antibiotic resistance genes database // Chinese Journal of Biotechnology. 2020. Vol. 36, no. 12. Р. 2582-2597. doi: 10.13345/j.cjb.200375.

12. Qiao Y., Srisuknimit V., Rubino F., Schaefer K., Ruiz N., Walker S., Kahne D. Lipid II overproduction allows direct assay of transpeptidase inhibition by β-lactams // Nature Chemical Biology. 2017. Vol. 13, no. 7. P. 793-798. doi: 10.1038/nchembio.2388.

13. Bouley R., Ding D., Peng Z., Bastian M., Lastochkin E., Song W., Suckow M. A., Schroeder V. A., Wolter W. R., Mobashery S., Chang M. Structure-activity relationship for the 4(3H)-quinazolinoneantibacterials // Journal of Medicinal Chemistry. 2016. Vol. 59. P. 5011-5021. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b00372.

14. Jampilek J. Heterocycles in Medicinal Chemistry// Molecules. 2019. Vol. 24. Р. 3839. doi: 10.3390/molecules24213839.

15. Etebu E., Arikekpar I. Antibiotics: Classification and mechanisms of action with emphasis on molecular perspectives // International Journal of Applied Microbiology and Biotechnology Research. 2016. Vol. 4. Р. 90-101.

16. Janardhanan J., Bouley R., Martнnez-Caballero S., Peng Z., Batuecas-Mordillo M., Meisel J. E., Ding D., Schroeder V. A., Wolter W. R., Mahasenan K. V., Hermoso J. A., Mobashery S., Chang M. The quinazolinone allosteric inhibitor of PBP 2a synergizes with piperacillin and tazobactam against methicillin-resistant Staphylococcus aureus // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2019. Vol. 63, no. 5. Р. 1-12. doi: 10.1128/AAC.02637-18.

17. Bayer A. S., Schneider T., Sahl H.-G. Mechanisms of daptomycin resistance in Staphylococcus aureus: role of the cell membrane and cell wall //Annals of the New York Academy of Science. 2013. Vol. 1277,no. 1. Р. 139-158. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06819.x.

18. Qian Y., Allegretta G., Janardhanan J., Peng Z., Mahasenan K. V., Lastochkin E., Gozun M. M. N., Tejera S., Schroeder V. A., Wolter W. R., Feltzer R., Mobashery S., Chang M. Exploration of the structural space in 4(3H)-quinazolinoneantibacterials // Journal of Medicinal Chemistry. 2020. Vol. 63,no. 10. Р. 5287-5296. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00153.

19. Maruthamuthu D., Rajam S., Stella P., Ruby C., Dileepan A. G. B., Ranjith R. The chemistry and biological significance of imidazole, benzimidazole, benzoxazole, tetrazole and quinazolinone nucleus // Journal of Chemical and Pharmaceutical Research. 2016. Vol. 8, no. 5. Р. 505-526.

20. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Fifth Informational Supplement.CLSI document M100-S25. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute.USA: Copyright, 2015. 240 с.

21. Национальный Стандарт ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010 Клинические лабораторные исследования и диагностические тест-системы invitro. Исследование чувствительности инфекционных агентов и оценка функциональных характеристик изделий для исследования чувствительности к антимикробным средствам. Часть 1. Референтный метод лабораторного исследования активности антимикробных агентов против быстрорастущих аэробных бактерий, вызывающих инфекционные болезни. М.:Стандартинформ, 2011. 23 с.

22. МУК 4.2.1890-04. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам: Методические указания. М.: ФедеральныйцентргоссанэпиднадзораМинздраваРоссии, 2004. 91 с.

23. Abrusán, G., Marsh J. A. Ligands and receptors with broad binding capabilities have common structural characteristics: An antibiotic design perspective // Journal of Medicinal Chemistry. 2019. Vol. 62. Р. 9357-9374. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00220.

24. Turnidge J., Kahlmeter G, Kronvall G. Statistical characterisation of bacterial wild-type MIC value distributions and the determination of epidemiological cut-off values // Clinical Microbiology and Infection. 2006. Vol. 12, no. 5. Р. 418-425. doi:10.1111/j.1469-0691.2006.01377.x.

25. Higgins D. L., Chang R., Debabov D. V., Leung J., Wu T., Krause K. M., Sandvik E., Hubbard J. M., Kaniga K., Schmidt D. E., Gao Jr. Q., Cass R. T., Karr D. E., Benton B. M., Humphrey P. P. Telavancin, a multifunctional lipoglycopeptide, disrupts both cell wall synthesis and cell membrane integrity in methicillin-resistant Staphylococcus aureus // Antimicrobial agents and chemotherapy. 2005. Vol. 49, no. 3. P. 1127-1134. doi: 10.1128/AAC.49.3.1127-1134.2005.

26. Masri A., Anwar A., Khan N. A., Shahbaz M. S., Khan K. M., Shahabuddin S., Siddiqui R. Antibacterial effects of quinazolin-4(3H)-one functionalized-conjugated silver nanoparticles // Antibiotics. 2019. Vol. 8. Р. 179. doi: 10.3390/antibiotics8040179.

27. Смольянинова Д. С., Батищева Г. А., Габбасова Н. В., Гончарова Н. Ю. Чувствительность к антибиотикам штаммов Escherichiacoli, выделенных от пациентов с мочекаменной болезнью // Современные проблемы науки и образования. 2020. № 5. C. 78.

28. Ясенявская А. Л., Цибизова А. А., Озеров А. А., Тюренков И. Н., Самотруева М. А. Определение острой токсичности пиримидинового соединения 3-[2-(1-нафтил)-2-оксоэтил]хиназолин-4(3н)-он // Современные проблемы науки и образования. 2021. № 4. С. 61.

29. Ankireddy A. R., Rambabu G., Balaraju T., Banothu V., Gundla P. L., Addepally U., Mantipally M. Synthesis, characterization and antibacterial activity of some novel C-7-Substituted-2-morpholino-N-(pyridin-2-ylmethyl)quinazolin-4-amine derivatives // Der PharmaChemica. 2018. Vol. 10, no. 11. Р.40-48.

30. Самотруева М. А., Озеров А. А., Старикова А. А., Габитова Н. М., Мережкина Д. В., Цибизова А. А., ТюренковИ. Н. Изучениеантимикробной активности новых хиназолин-4(3Н)-онов по отношению к Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae // Фармация и фармакология. 2021. Т. 9, № 4. С. 318-329. doi:10.19163/2307-9266-2021-9-4-318-329.

31. Цибизова А. А., Ясенявская А. Л., Озеров А. А., Самотруева М. А., Тюренков И. Н. Оценка острой токсичности нового пиримидинового производного // Астраханский медицинский журнал. 2021. Т. 16, № 1. С. 82-87.

32. Patel P. R., Joshi H., Shah U., Bapna M., Patel B. New generation of quinazolinone derivatives as potent antimicrobial agents // Asian Pacific Journal of Health Science. 2021. Vol. 8,no. 2. Р. 61-66. doi: 10.21276/apjhs.2021.8.2.12.